سنتحدث في البداية عن المورفولوجيا لكي نبني على أساسها الإمراضية ..
المورفولوجيا Morphology :-
المقطع النسيجي للمفصل المصاب يظهر التهاب زليل مزمن Chronic Synovitis يتصف بـ (1) فرط تنسج الخلايا الزليلية Synovial cells وتكاثرها؛ (2) ارتشاحات خلوية التهابية كثيفة محيطة بالأوعية perivascular (كثيراً ما تشكل جريبات لمفاوية lymphoid follicles) في الغشاء الزليلي Synovium تتألف من خلايا تائية CD4+ وخلايا بلاسمية plasma cells وبلاعم macrophages؛ (3) زيادة في التوعية vascularity عائد إلى تولد الأوعية angiogenesis؛ (4) عدلات neutrophils وتجمعات من الفبرين المُتَعَضِّي organizing fibrin على السطح الزليلي وفي المسافة المفصلية؛ (5) زيادة في فعالية كاسرات العظام Osteoclasts في العظم تحت الغشاء الزليلي يؤدي إلى اختراق الغشاء الزليلي Synovial penetration وتآكل العظم Bone erosion. المظهر الكلاسيكي هو السَّبَل Pannus والذي يتشكل من تكاثر الخلايا المبطنة للغشاء الزليلي ممزوجة مع الخلايا الالتهابية ونسيج حبيبي granulation tissue ونسيج ضام ليفي؛ إن التكاثر الزائد لهذا النسيج شديد جداً، لدرجة يصبح فيها الغشاء الزليلي الناعم الرقيق عبارة عن بروزات ورقية متوذمة خصبة lush, edematous, frondlike projections . وفي أوج الإصابة المفصلية الالتهابية تتطور وذمة في النسيج الرخو حول المفصل تتظاهر عادة في البداية بانتفاخ مغزلي الشكل في المفاصل بين السلاميات القريبة. ومع تقدم المرض يتآكل الغضروف المجاور للسَّبَل ومع مرور الوقت يتحطم عملياً. قد يُهَاجَم العظم تحت المفصلي ويتآكل أيضاً. وفي نهاية الأمر يملأ السَّبَل المسافة المفصلية وقد يحدث فيما بعد تليف وتكلس ما يؤدي إلى قَسَطٍ دائمٍ permanent ankylosis. السمات المميزة للصورة الشعاعية هي الانصباب المفصلي ونقص العظم المجاور للمفصل مع تآكل وتضيق في المسافة المفصلية وخسارة الغضروف المفصلي. إن تخرب الأوتار والأربطة ومحافظ المفاصل يؤدي إلى التشوهات المميزة والتي تتضمن الانحراف الكعبري Radial deviation للمعصم والانحراف الزندي Ulnar deviation للأصابع وشذوذات العطف-فرط البسط flexion-hyperextension abnormalities في الأصابع (تشوه عنق الإوزة swan-neck deformity وتشوه عروة الزر boutonniere deformity).
العقيدات الرثيانية تحت الجلدية Rheumatoid Subcutaneous Nodules تظهر عند ربع المرضى وتكون على امتداد السطح الباسط من الساعد أو في مناطق أخرى معرضة للضغط الميكانيكي. نادراً ما تتشكل هذه العقيدات في الرئتين والطحال والقلب والأبهر وأحشاء أخرى. العقيدات الرثيانية تكون صلبة وغير مؤلمة ذات شكل دائري إلى بيضوي ويصل قطرها إلى 2 سنتيمتر. مجهرياً تتصف هذه العقيدات ببؤرة مركزية من نخرة ليفينية محاطة بسياج من البلاعم والتي بدورها تحاط بنسيج حبيبي.
المرضى الذين لديهم نمط مُؤتَكِلٍ خطير severe erosive من المرض وعقيدات رثيانية وعيارات عالية من العامل الرثياني Rheumatoid Factor معرضون للإصابة بمتلازمة التهابية وعائية؛ التهاب الأوعية الناخر الحاد Acute Necrotizing Vasculitis قد يصيب الشرايين الكبيرة أو الصغيرة.
إصابة المصليات Serosa قد تتظاهر كالتهاب جنب أو تامور ليفي fibrinous pleuritis or pericarditis أو كلاهما. قد يصاب متن الرئة أيضاً بتليف خلالي مترق progressive interstitial fibrosis. التغيرات العينية كالتهاب العِنَبِيَّة Uveitis والتهاب القرنية والملتحمة Keratoconjunctivitis (كتلك المشاهدة في متلازمة جوغرن Sjogren) قد تكون واضحة في بعض الحالات.
الإمراضية Pathogenesis :-
هناك بعض الشك في وجود استعداد وراثي لالتهاب المفاصل الرثياني وفي كون التهاب المفصل هو متواسط بالمناعة. على كل حال فإن العامل أو العوامل المبدئة والتفاعلات الدقيقة بين العوامل الوراثية والبيئية ما تزال غير مفهومة.
اقتُرِحَ أن هذا المرض –عند الأشخاص المستعدين وراثياً- يبدأ بتفعيل خلايا تائية مساعدة تستجيب لعامل محدث لالتهاب المفاصل arthritogenic (ربما مكروبي Microbial). هذه الخلايا المفعلة تنتج سيتوكينات cytokines تقوم بـ (1) تفعيل البلاعم والخلايا الأخرى في المسافة المفصلية والتي تطلق الإنزيمات المُدَرٍّكَة degradative والعوامل الأخرى التي تديم الالتهاب و (2) تفعيل البائيات والتي تنتج الأضداد والتي يكون بعضها موجهاً ضد أجزاء ذاتية. الغشاء الزليلي الرثياني يكون غنياً بــالسيتوكينات المشتقة من اللمفاويات ومن البلاعم. فعالية هذه السيتوكينات مسؤولة عن العديد من ملامح التهاب الزليل الرثياني، فهي ليست فقط مديمة للالتهاب بل إن بعضها كالـIL-1 وTGF-α تسبب تكاثر الخلايا الزليلية ومصورات الليف fibroblasts. وهي أيضاً تثير إفراز الخلايا الغضروفية والخلايا الزليلية للإنزيمات الحالة للبروتين proteolytic والمُدَرِّكَة للمطرق matrix-degrading. وقد تبين في الفترة الأخيرة أن الخلايا التائية المفعلة الموجودة في آفات التهاب المفاصل الرثياني تظهر كميات مثيرة من رابط الـ RANK Legand RANK. والذي يحث تفعيل وتمايز الخلايا الكاسرة للعظم وقد يلعب دوراً مفتاحياً في ارتشاف العظم الحاصل في سياق الآفات المخربة من التهاب المفاصل الرثياني. بالمقارنة مع المخطط العام يمكن مناقشة دور العوامل الوراثية، وسيتوكينات الخلايا التائية، والخلايا البائية، والعوامل الإنتانية.
إن دور العوامل الوراثية في إمراضية التهاب المفاصل الرثياني مقترح بناء على زيادة تواتر المرض عند الأقرباء من الدرجة الأولى ومعدل التوافق العالي عند التوائم أحاديي الزيجوت monozygotic. هناك ايضاً ترابط قوي بين الـHLA-DR1 و\أو الـHLA-DR4 من جهة والتهاب المفاصل الرثياني من جهة. من المثير للاهتمام أن ألائل alleles الـDR المرتبطة بالاستعداد لالتهاب المفاصل الرثياني تشترك في تسلسل مشترك من 4 حموض أمينية متوضعة في الشق الرابط للمستضد من جزيئة الـDR. بناء على ما ذكر فإن جزيئات محددة من الـDR قد تشكل استعداداً لالتهاب المفاصل الرثياني من خلال قدرتها على الارتباط بمستضدات خاصة محدثة لالتهاب المفاصل والتي بدورها تفعل الخلايا التائية المساعدة وتبدأ المرض.
إن الخلايا التائية تلعب دوراً أساسياً في إمراضية التهاب المفاصل الرثياني ويتضمن هذا الدور تنشيط التفعيل التالي للخلايا البطانية (لتسهل جلب الخلايا الالتهابية) والبلاعم وكاسرات العظام (كما ذكر منذ قليل). الخلايا البائية (المفعلة من قبل التائيات) أيضاً مهمة. في 80% من المرضى تقريباً يكون العامل الرثياني Rheumatic Factor – أضداد ذاتية من نوع IgM (وعلى نطاق أقل IgG) موجهة ضد الشدفة المتبلورة Fc من الـIgG- موجوداً في المصل والسائل الزليلي. ما يزال سبب تشكل أضداد لـIgG ذاتية غير واضحاً. يفترض أن العوامل الرثيانية RFs الجائلة في الدوران تتدخل في العديد من التظاهرات خارج المفصلية لالتهاب المفاصل الرثياني، كما أن العوامل الرثيانية في المفصل تساهم في التفاعلات الالتهابية الحادثة فيه. إن العوامل الرثيانية والـIgG تشكل معقدات مناعية تثبت المتممة fix complement وتجذب العدلات neutrophils وتؤدي إلى الأذية النسيجية عن طريق تفاعل فرط حساسية من النمط الثالث. ومن الجدير بالملاحظة أن العامل الرثياني لا يكون دائما موجوداً (غائب في 20% من الحالات) كما أنه أحياناً يوجد في بعض الأمراض الأخرى (حتى في الأشخاص الأصحاء) ولهذا فهو على الأرجح غير ضروري للتسبب بالتهاب المفاصل الرثياني.
وفي النهاية هناك العامل أو العوامل الإنتانية المحيرة والتي تفعل مستضداتها الخلايا التائية. العديد من العوامل رُشِّحَت لتكون هي ذاك العامل ولكن لم يثبت أي منها نهائياً حتى الآن. قائمة المشتبه بهم تتضمن فيروس إبيشتاين-بار EBV، وأنواع البوريليا Borrelia، وأنواع المفطورات Mycoplasma، والفيروسة الصغيرة Parvovirus، والمتفطرات Mycobacteria. وعلى الرغم من أن الأذية المفصلية في التهاب المفاصل الرثياني ذات منشأ مناعي ويظهر فيها استعداد وراثي إلا أن البادئ الدقيق الذي يبدأ هذه التفاعلات ما زال مجهولاً.
في مفصل الركبة الطبيعي يتكون الغشاء الزليلي Synovium من الغشاء نفسه synovial membrane (عادة يتكون من طبقة إلى طبقتين من الخلايا) والنسيج الضام الرخو تحته. الخلايا البطانية الزليلية تسمى بالخلايا A (خلايا زليلية مشابهة للبلاعم) أو الخلايا B (خلايا زليلية مشابهة لمصورات الليف). فلي المراحل المبكرة من التهاب المفاصل الرثياني يتسمك الغشاء الزليلي synovial membrane وتتشكل شبكة كثيفة من الأوعية الجديدة المتشكلة في الغشاء الزليلي synovium. ترتشح الخلايا التائية ( وخاصة +CD4 ) والخلايا البائية في الغشاء الزليلي synovial membrane. توجد هذه اخلايا أيضاً في السائل الزليلي مع أعداد كبيرة من العدلات. ويبدأ الغشاء الزليلي باجتياح الغضروف. ومع اكتمال التهاب المفاصل الرثياني يتحول الغشاء الزليلي إلى نسيج التهابي (السبل)، هذا النسيج يجتاح ويخرب الغضروف والعظم المجاور. ويتألف السبل من الخلايا الزليلية A والخلايا الزليلية B وخلايا بلاسمية.
المورفولوجيا Morphology :-
المقطع النسيجي للمفصل المصاب يظهر التهاب زليل مزمن Chronic Synovitis يتصف بـ (1) فرط تنسج الخلايا الزليلية Synovial cells وتكاثرها؛ (2) ارتشاحات خلوية التهابية كثيفة محيطة بالأوعية perivascular (كثيراً ما تشكل جريبات لمفاوية lymphoid follicles) في الغشاء الزليلي Synovium تتألف من خلايا تائية CD4+ وخلايا بلاسمية plasma cells وبلاعم macrophages؛ (3) زيادة في التوعية vascularity عائد إلى تولد الأوعية angiogenesis؛ (4) عدلات neutrophils وتجمعات من الفبرين المُتَعَضِّي organizing fibrin على السطح الزليلي وفي المسافة المفصلية؛ (5) زيادة في فعالية كاسرات العظام Osteoclasts في العظم تحت الغشاء الزليلي يؤدي إلى اختراق الغشاء الزليلي Synovial penetration وتآكل العظم Bone erosion. المظهر الكلاسيكي هو السَّبَل Pannus والذي يتشكل من تكاثر الخلايا المبطنة للغشاء الزليلي ممزوجة مع الخلايا الالتهابية ونسيج حبيبي granulation tissue ونسيج ضام ليفي؛ إن التكاثر الزائد لهذا النسيج شديد جداً، لدرجة يصبح فيها الغشاء الزليلي الناعم الرقيق عبارة عن بروزات ورقية متوذمة خصبة lush, edematous, frondlike projections . وفي أوج الإصابة المفصلية الالتهابية تتطور وذمة في النسيج الرخو حول المفصل تتظاهر عادة في البداية بانتفاخ مغزلي الشكل في المفاصل بين السلاميات القريبة. ومع تقدم المرض يتآكل الغضروف المجاور للسَّبَل ومع مرور الوقت يتحطم عملياً. قد يُهَاجَم العظم تحت المفصلي ويتآكل أيضاً. وفي نهاية الأمر يملأ السَّبَل المسافة المفصلية وقد يحدث فيما بعد تليف وتكلس ما يؤدي إلى قَسَطٍ دائمٍ permanent ankylosis. السمات المميزة للصورة الشعاعية هي الانصباب المفصلي ونقص العظم المجاور للمفصل مع تآكل وتضيق في المسافة المفصلية وخسارة الغضروف المفصلي. إن تخرب الأوتار والأربطة ومحافظ المفاصل يؤدي إلى التشوهات المميزة والتي تتضمن الانحراف الكعبري Radial deviation للمعصم والانحراف الزندي Ulnar deviation للأصابع وشذوذات العطف-فرط البسط flexion-hyperextension abnormalities في الأصابع (تشوه عنق الإوزة swan-neck deformity وتشوه عروة الزر boutonniere deformity).
العقيدات الرثيانية تحت الجلدية Rheumatoid Subcutaneous Nodules تظهر عند ربع المرضى وتكون على امتداد السطح الباسط من الساعد أو في مناطق أخرى معرضة للضغط الميكانيكي. نادراً ما تتشكل هذه العقيدات في الرئتين والطحال والقلب والأبهر وأحشاء أخرى. العقيدات الرثيانية تكون صلبة وغير مؤلمة ذات شكل دائري إلى بيضوي ويصل قطرها إلى 2 سنتيمتر. مجهرياً تتصف هذه العقيدات ببؤرة مركزية من نخرة ليفينية محاطة بسياج من البلاعم والتي بدورها تحاط بنسيج حبيبي.
المرضى الذين لديهم نمط مُؤتَكِلٍ خطير severe erosive من المرض وعقيدات رثيانية وعيارات عالية من العامل الرثياني Rheumatoid Factor معرضون للإصابة بمتلازمة التهابية وعائية؛ التهاب الأوعية الناخر الحاد Acute Necrotizing Vasculitis قد يصيب الشرايين الكبيرة أو الصغيرة.
إصابة المصليات Serosa قد تتظاهر كالتهاب جنب أو تامور ليفي fibrinous pleuritis or pericarditis أو كلاهما. قد يصاب متن الرئة أيضاً بتليف خلالي مترق progressive interstitial fibrosis. التغيرات العينية كالتهاب العِنَبِيَّة Uveitis والتهاب القرنية والملتحمة Keratoconjunctivitis (كتلك المشاهدة في متلازمة جوغرن Sjogren) قد تكون واضحة في بعض الحالات.
الإمراضية Pathogenesis :-
هناك بعض الشك في وجود استعداد وراثي لالتهاب المفاصل الرثياني وفي كون التهاب المفصل هو متواسط بالمناعة. على كل حال فإن العامل أو العوامل المبدئة والتفاعلات الدقيقة بين العوامل الوراثية والبيئية ما تزال غير مفهومة.
اقتُرِحَ أن هذا المرض –عند الأشخاص المستعدين وراثياً- يبدأ بتفعيل خلايا تائية مساعدة تستجيب لعامل محدث لالتهاب المفاصل arthritogenic (ربما مكروبي Microbial). هذه الخلايا المفعلة تنتج سيتوكينات cytokines تقوم بـ (1) تفعيل البلاعم والخلايا الأخرى في المسافة المفصلية والتي تطلق الإنزيمات المُدَرٍّكَة degradative والعوامل الأخرى التي تديم الالتهاب و (2) تفعيل البائيات والتي تنتج الأضداد والتي يكون بعضها موجهاً ضد أجزاء ذاتية. الغشاء الزليلي الرثياني يكون غنياً بــالسيتوكينات المشتقة من اللمفاويات ومن البلاعم. فعالية هذه السيتوكينات مسؤولة عن العديد من ملامح التهاب الزليل الرثياني، فهي ليست فقط مديمة للالتهاب بل إن بعضها كالـIL-1 وTGF-α تسبب تكاثر الخلايا الزليلية ومصورات الليف fibroblasts. وهي أيضاً تثير إفراز الخلايا الغضروفية والخلايا الزليلية للإنزيمات الحالة للبروتين proteolytic والمُدَرِّكَة للمطرق matrix-degrading. وقد تبين في الفترة الأخيرة أن الخلايا التائية المفعلة الموجودة في آفات التهاب المفاصل الرثياني تظهر كميات مثيرة من رابط الـ RANK Legand RANK. والذي يحث تفعيل وتمايز الخلايا الكاسرة للعظم وقد يلعب دوراً مفتاحياً في ارتشاف العظم الحاصل في سياق الآفات المخربة من التهاب المفاصل الرثياني. بالمقارنة مع المخطط العام يمكن مناقشة دور العوامل الوراثية، وسيتوكينات الخلايا التائية، والخلايا البائية، والعوامل الإنتانية.
إن دور العوامل الوراثية في إمراضية التهاب المفاصل الرثياني مقترح بناء على زيادة تواتر المرض عند الأقرباء من الدرجة الأولى ومعدل التوافق العالي عند التوائم أحاديي الزيجوت monozygotic. هناك ايضاً ترابط قوي بين الـHLA-DR1 و\أو الـHLA-DR4 من جهة والتهاب المفاصل الرثياني من جهة. من المثير للاهتمام أن ألائل alleles الـDR المرتبطة بالاستعداد لالتهاب المفاصل الرثياني تشترك في تسلسل مشترك من 4 حموض أمينية متوضعة في الشق الرابط للمستضد من جزيئة الـDR. بناء على ما ذكر فإن جزيئات محددة من الـDR قد تشكل استعداداً لالتهاب المفاصل الرثياني من خلال قدرتها على الارتباط بمستضدات خاصة محدثة لالتهاب المفاصل والتي بدورها تفعل الخلايا التائية المساعدة وتبدأ المرض.
إن الخلايا التائية تلعب دوراً أساسياً في إمراضية التهاب المفاصل الرثياني ويتضمن هذا الدور تنشيط التفعيل التالي للخلايا البطانية (لتسهل جلب الخلايا الالتهابية) والبلاعم وكاسرات العظام (كما ذكر منذ قليل). الخلايا البائية (المفعلة من قبل التائيات) أيضاً مهمة. في 80% من المرضى تقريباً يكون العامل الرثياني Rheumatic Factor – أضداد ذاتية من نوع IgM (وعلى نطاق أقل IgG) موجهة ضد الشدفة المتبلورة Fc من الـIgG- موجوداً في المصل والسائل الزليلي. ما يزال سبب تشكل أضداد لـIgG ذاتية غير واضحاً. يفترض أن العوامل الرثيانية RFs الجائلة في الدوران تتدخل في العديد من التظاهرات خارج المفصلية لالتهاب المفاصل الرثياني، كما أن العوامل الرثيانية في المفصل تساهم في التفاعلات الالتهابية الحادثة فيه. إن العوامل الرثيانية والـIgG تشكل معقدات مناعية تثبت المتممة fix complement وتجذب العدلات neutrophils وتؤدي إلى الأذية النسيجية عن طريق تفاعل فرط حساسية من النمط الثالث. ومن الجدير بالملاحظة أن العامل الرثياني لا يكون دائما موجوداً (غائب في 20% من الحالات) كما أنه أحياناً يوجد في بعض الأمراض الأخرى (حتى في الأشخاص الأصحاء) ولهذا فهو على الأرجح غير ضروري للتسبب بالتهاب المفاصل الرثياني.
وفي النهاية هناك العامل أو العوامل الإنتانية المحيرة والتي تفعل مستضداتها الخلايا التائية. العديد من العوامل رُشِّحَت لتكون هي ذاك العامل ولكن لم يثبت أي منها نهائياً حتى الآن. قائمة المشتبه بهم تتضمن فيروس إبيشتاين-بار EBV، وأنواع البوريليا Borrelia، وأنواع المفطورات Mycoplasma، والفيروسة الصغيرة Parvovirus، والمتفطرات Mycobacteria. وعلى الرغم من أن الأذية المفصلية في التهاب المفاصل الرثياني ذات منشأ مناعي ويظهر فيها استعداد وراثي إلا أن البادئ الدقيق الذي يبدأ هذه التفاعلات ما زال مجهولاً.
في مفصل الركبة الطبيعي يتكون الغشاء الزليلي Synovium من الغشاء نفسه synovial membrane (عادة يتكون من طبقة إلى طبقتين من الخلايا) والنسيج الضام الرخو تحته. الخلايا البطانية الزليلية تسمى بالخلايا A (خلايا زليلية مشابهة للبلاعم) أو الخلايا B (خلايا زليلية مشابهة لمصورات الليف). فلي المراحل المبكرة من التهاب المفاصل الرثياني يتسمك الغشاء الزليلي synovial membrane وتتشكل شبكة كثيفة من الأوعية الجديدة المتشكلة في الغشاء الزليلي synovium. ترتشح الخلايا التائية ( وخاصة +CD4 ) والخلايا البائية في الغشاء الزليلي synovial membrane. توجد هذه اخلايا أيضاً في السائل الزليلي مع أعداد كبيرة من العدلات. ويبدأ الغشاء الزليلي باجتياح الغضروف. ومع اكتمال التهاب المفاصل الرثياني يتحول الغشاء الزليلي إلى نسيج التهابي (السبل)، هذا النسيج يجتاح ويخرب الغضروف والعظم المجاور. ويتألف السبل من الخلايا الزليلية A والخلايا الزليلية B وخلايا بلاسمية.
